ایمپلنت های مبتنی بر سلول های بنیادی با موفقیت انسولین را در بدن بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 ترشح کردند

2دسامبر 2021 - نتایج اولیه ی فاز اول و دومیک کارآزمایی بالینی چند مرکزی، نشان می دهد که سلول های پیوند شده به بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 توانایی ترشح انسولین را دارند. در این کارآزمایی ایمنی، تحمل و کارایی ایمپلنت‌های حاوی سلول‌های اندودرم پانکراس که از سلول‌های بنیادی پرتوان انسانی (PSCs) مشتق شده بودند، بر روی 26 بیمار آزمایش گردید. در حالی که انسولین ترشح شده توسط ایمپلنت های مذکور اثرات بالینی در بیماران نداشت، اما این داده ها اولین شواهد از ترشح انسولین تحریک شده توسط وعده غذایی توسط سلول های بنیادی تمایز یافته در انسانهای بیمار است. نتایج این تحقیق در مجلات Cell Stem Cell  وCell Reports Medicine  منتشر شده است.

دکتر Eelco de Koning، از مرکز پزشکی دانشگاه لیدن، و یکی از نویسندگان مقاله ی منتشر شده در مجله یCell Stem Cell  ، می گوید: این نتایج یک نقطه عطف در درمان دیابت است و نوید عرضه ی نامحدود سلول های تولید کننده انسولین را به افراد مبتلا به دیابت نوع 1 می دهد. علیرغم عدم وجود اثرات بالینی مرتبط، این مطالعه به عنوان نقطه عطف مهمی در حوزه درمان‌های جایگزین سلولی مشتق از PSC انسانی باقی خواهد ماند، زیرا یکی از اولین مطالعاتی است که بقای سلولی و عملکرد این سلولها را یک سال پس از پیوند گزارش کرده است.

تقریباً 100 سال پس از کشف هورمون انسولین، دیابت نوع 1 همچنان به عنوان یک تشخیص تغییر دهنده زندگی و گاهی به عنوان یک بیماری تهدید کننده زندگی باقی مانده است. این بیماری با تخریب سلول هایبتا (تولید کننده انسولین) در جزایر لانگرهانس پانکراس مشخص می شود که منجر به افزایش سطح قند خون می گردد.

درمان با انسولین غلظت قند خون را کاهش می دهد اما کنترل قند خون را به طور کامل عادی نمی کند. علاوه بر این، استفاده ی طولانی مدت از سیستم‌های مدرن تحویل انسولین می‌تواند دشوار باشد، این سیستم ها گاهی دچار اختلال شده و اغلب منجر به عوارض طولانی‌مدت برای بیماران می‌شوند. در حالی که درمان جایگزینی جزایر می تواند راهی برای ترشح مجدد انسولین توسط بدن ارائه دهد، این روش به طور گسترده مورد استفاده قرار نگرفته است زیرا اندام های اهدا کننده کمیاب هستند. این چالش ها بر نیاز به یک منبع جایگزین برای تامین نامحدود سلول های تولید کننده انسولین تأکید دارند.

استفاده از PSCهای انسانی پیشرفت قابل توجهی در جهت تبدیل شدن به یک گزینه بالینی قابل دوام برای تولید انبوه سلول های تولید کننده انسولین داشته است. در سال 2006، دانشمندان در Novocell (اکنونViaCyte) یک پروتکل چند مرحله‌ای را گزارش کردند که تمایز سلول‌های بنیادی جنینی انسان را به سلول‌های اندودرم پانکراس نابالغ هدایت می‌کرد. این پروتکل گام به گام که مسیرهای سیگنالینگ کلیدی را دستکاری می کند، بر اساس مراحل رشد جنینی پانکراس طراحی شده بود. مطالعات بعدی نشان داد که این سلول‌های آندودرم پانکراس وقتی در بدن مدل‌های حیوانی کاشته می‌شوند، می‌توانند به بلوغ خود ادامه داده و به سلولهای کاملاً عملکردی تبدیل گردند. بر اساس این نتایج، آزمایشات بالینی با استفاده از این سلول‌های اندودرم پانکراس آغاز شد.

اکنون دو گروه از محققان نتایج فازاول و دوم یک کارآزمایی بالینی را گزارش کرده اند که در آن سلول‌های اندودرم پانکراس در ابزارهای ماکرو کپسوله‌سازی بدون محافظ ایمنی ("باز") قرار داده شده‌اند، که اجازه ی رگ­زایی مستقیم سلول‌ها را می‌دهد و در زیر پوست بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 کاشته می‌شود. به دلیل استفاده از سلول‌های شخص ثالث در استراتژی جایگزینی جزایر مبتنی بر سلول‌های بنیادی، به داروهای سرکوب‌کننده ایمنی نیاز است تا از پس زدن پیوند جلوگیری کند، اما می‌توانند عوارض جانبی عمده‌ای مانند سرطان و عفونت بهمراه داشته باشد. شرکت‌کنندگان تحت یک رژیم درمانی سرکوب‌کننده ی ایمنی قرار گرفتند که معمولاً در روش‌های پیوند جزایر اهدا شده، استفاده می‌شود.

در مقاله ی Cell Stem Cell، دکتر Timothy Kieffer از دانشگاه بریتیش کلمبیا و همکارانش شواهد قانع کننده ای از سلول های عملکردی ترشح کننده انسولین پس از کاشت ارائه کردند. سلول‌های اندودرم پانکراس (PEC-01) مشتق شده از سلول‌های بنیادی جنینی انسان CyT49، که توسط دانشمندان در ViaCyte تولید شدند، پس از پیوند در عرض 26 هفته بالغ شده و به سلول‌های پاسخگو به گلوکز تبدیل شدند که قادر به ترشح انسولین بودند. طی یک سال پیگیری، نیاز به انسولین در بیماران دریافت کننده ی پیوند، 20 درصد کاهش یافت و آنها 13 درصد زمان بیشتری را در محدوده قند خون هدف سپری کردند. به طور کلی، ایمپلنت ها به خوبی بدون عوارض جانبی شدید مرتبط با پیوند، تحمل شدند.

دکتر Kieffer، گفت: برای اولین بار، شواهدی ارائه می‌کنیم که نشان می‌دهد PEC-01 مشتق‌شده از سلول‌های بنیادی می‌توانند به سلول‌هایبتایبالغ، پاسخ‌دهنده به گلوکز و تولید کننده ی انسولین در بدن بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 ، بالغ شوند. این یافته‌های اولیه از سرمایه‌گذاری و تحقیقات آینده برای بهینه‌سازی سلول‌درمانی برای دیابت حمایت می‌کند.

او افزود: با این حال، دو نفر از بیماران عوارض جانبی جدی مرتبط با پروتکل سرکوب سیستم ایمنی را تجربه کردند. علاوه بر این، هیچ گروه کنترلی وجود نداشت و مداخلات کور نبودند، که همین امر نتیجه‌گیری‌های علّیتی را محدود می کند، همچنین پیامدها در میان تعداد کمی از شرکت‌کنندگان بسیار متغیر بود. علاوه بر این، به مطالعات بیشتری برای تعیین دوز سلول های اندودرم پانکراس نیاز داریم تا به مزایای بالینی مرتبط برای بیماران دست یابیم.

در مقاله ی منتشر شده در  Cell Reports Medicine، دکترHoward Foyt  از ViaCyte و همکارانش، engraftment و بیان انسولین را در 63 درصد از دستگاه‌هایی که به افراد پیوند شده بود در دوره‌های زمانی 3 تا 12 ماه پس از کاشت، گزارش کردند. انباشت پیشرونده­ی سلول های عملکردی و ترشح کننده ی انسولین در طی یک دوره تقریباً 6 تا 9 ماهه از زمان کاشت، رخ داده بود.

اکثر عوارض جانبی گزارش شده مربوط به روش های کاشت یا خارج نمودن ایمپلنت یا عوارض جانبی داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی بود. علیرغم سرکوب قوی سیستم ایمنی، و چندین محل جراحی برای کاشت ایمپلنت و وجود مواد خارجی، خطر عفونت موضعی بسیار کم بود، که نشان می‌دهد این رویکرد در افرادی که در معرض خطر پاسخ ترمیمی ضعیف هستند به خوبی قابل تحمل است. محققان هم اکنون در حال تحقیق بر روی راه هایی برای تقویت رگ­زایی پیوند و بقای آن هستند.

دکتر Foyt، گفت: مطالعه حاضر برای اولین بار در تعداد کمی از افراد مبتلا به دیابت نوع 1 به طور قطعی نشان داد که سلول های پیش ساز پانکراس مشتق شده از PSC در صورت کاشت زیر جلدی ظرفیت بقا، اینگرافت، تمایز و بالغ شدن به جزایری شبیه به جزایر انسانی را دارند.

هر دو گزارش نشان داده اند که عروق خونی در اطراف و داخل گرافت تشکیل شده اند و سلول های درون دستگاه می توانند تا 59 هفته پس از کاشت زنده بمانند. تجزیه و تحلیل گرافتها نشان داد که انواع سلول های جزایر اصلی، از جمله سلول های بتا، وجود دارند. علاوه بر این، هیچ توموری در میان آنها به نام تراتوم(teratomas) تشکیل نشده است. با این حال، نسبت انواع مختلف سلول های غدد درون ریز در مقایسه با جزایر بالغ پانکراس غیر معمول بود، و درصد کل سلول های انسولین ساز در دستگاه نسبتا پایین بود.

با توجه به ایمنی، بیشتر عوارض جانبی شدید مربوط به استفاده از عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی بود که نشان می دهد استفاده مادام‌العمر از این داروها، از موانع اصلی برای اجرای گسترده‌تر این نوع درمان‌های جایگزین سلولی می باشد. دکترFrançoise Carlotti  از مرکز پزشکی دانشگاه لیدن و یکی از نویسندگان  تفسیر همراه با این مقاله، گفت: یک سناریوی امکان پذیر در آینده، در دسترس بودن گسترده ی درمان جایگزین ایمن و کارآمد مبتنی بر سلول‌های بنیادی بدون نیاز به این عوامل سرکوب‌کننده سیستم ایمنی یا روش‌های تهاجمی و پرخطر پیوند است.

به گفته de Koning  و Carlotti ، باید به سوالات بسیاری پاسخ داده شود. به عنوان مثال، محققان باید مرحله تمایزی را که در آن سلول‌ها برای پیوند بهینه هستند و بهترین مکان پیوند را تعیین کنند. همچنین مشخص نیست که آیا می توان اثربخشی و ایمنی سلول ها را در طول زمان حفظ کرد و آیا می توان نیاز به درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی را از بین برد.

دکتر de Koning، گفت: راه بالینی برای اجرای گسترده درمان جایگزینی جزایر مشتق شده از سلول های بنیادی برای دیابت نوع 1 احتمالا طولانی و پیچیده خواهد بود. تا آن زمان، پیوند پانکراس و جزایر اهدایی گزینه های درمانی مهمی برای گروه کوچکی از بیماران باقی خواهند ماند، اما سرانجام عصر کاربرد بالینی درمان جایگزین جزایر مبتنی بر سلول های بنیادی برای درمان دیابت آغاز شده است.

منبع:

https://medicalxpress.com/news/2021-12-stem-cell-based-implants-successfully-secrete.html